인체에서 근조직은 체질량의 40-50%를 차지하며, 인슐린에 의한 포도당 흡수를 70% 이상 조절하는 매우 중요한 조직이다. 인슐린 저항성을 초래하는 가장 중요한 원인 인자는 비만 또는 과영양에서 기인한 고농도의 지방산과 포도당이다. 76 명의 비만 환자를 대상으로 한 다기관 연구에서, 비만환자는 3개월간의 효과적인 체중 감량 후 혈중 총콜레스테롤 및 중성 지방이 현저히 감소하였고, 인슐린 저항성 지표인 TNF-a, IL-6, Resistin은 감소하고, 항염증 지표인 adiponectin 과 IL-10 은 통계적으로 유의하게 증가하였음을 보고하였다. IGT 환자의 근육세포에서 인슐린 저항성은 염증성 사이토카인, TLR-4 신호를 통한 염증반응(inflammation)증가, STAT 3, NFkB 증가에 기인한다. 근육세포 지방산 독성의 원인은 주로 미토콘드리아 대사저하 및 지방합성대사 이상으로 인해 유도된 Diacylglycerol 매개 PKC 신호의 활성화, 산화스트레스 (Oxidative stress)와 소포체스트레스 (ER stress) 유도, JNK 신호의 활성화가 포도당/지방 독성 주요 신호전달계로 작용한다. 지방산으로 유도된 인슐린 저항성은 FGF21에 의해서 지방독성이 완화되는데, 이는 FGF21이 미토콘드리아의 대사를 원활하게 하여 세포내 PKC 활성, JNK 신호 활성, 산화스트레스 및 염증반응을 줄여 인슐린 저항성을 완화시킨다. 그리고, 지방산으로 유도된 근육세포의 미토콘드리아는 에너지 합성의 감소, 전체 NAD의 감소, 특히 TCA cycle 중간산물의 감소를 나타내며, 이를 극복하기위한 Pyruvate, BCH 투여는 미토콘드리아의 TCA anaplerosis를 증가시켜, 지방산으로 유도된 인슐린 저항성을 개선시키고, Glutamate dehydrogenase activator 인 BCH는 비만동물 모델에서 지방간 개선과 혈당 개선효과를 보인다. 근육에서 인슐린 저항성의 여러 원인들 중에는, 철대사와도 밀접하게 관련되어 있다. 인간 근육세포를 이용한 인슐린 저항성 모델에서 철 대사의 조절 이상은 미토콘드리아 기능 이상 및 인슐린 저항성을 유도, 스트레스 신호인 JNK의 활성과 연관된다. 인슐린 저항성에 이상이 생긴 당뇨환자의 근육조직은 정상인에 비해서 철 대사 관련 단백질들의 발현이 비 이상적으로 증가되어 있다. Leptin Receptor(-/-) 생쥐모델 및 고지방식이 유도 동물모델에서 비이상적으로 증가되어 있는 철을 교정해주는 iron chelators인 DFO를 처치하였을 때 인슐린 저항성 개선 및 당뇨병이 회복된다. 최근에는 철 대사 이상이 인슐린 저항성 뿐 아니라 근육세포, 근육조직의 분화 억제와 근육세포 파괴 및 근감소증과도 연관되어 있음이 밝혀지고 있으며, 인간의 근육세포에 철 대사 이상을 유발한 경우 근육 퇴화 및 노화가 일어난다. 비정상적인 철 대사 교정을 위한 약물 치료는 근육조직의 퇴화 및 노화 유발을 차단하고 근감소증을 회복시키며, 인슐린 저항성과 제2형 당뇨병 치료효과 개선을 기대 할 수 있을 것으로 사료된다.