연구목적: 최근 유전자조작기술을 응용한 유전자치료책으로 제1형 당뇨병 환자의 체세포에서 인슐린분비능을 회복시키고자 하고 있는데 이러한 치료시도는 기존의 혈당강하제와 비교할 때 자체적인 인슐린분비기능회복이라는 면에서 보다 근본적인 치료방법으로 생각되어지며 장기이식보다 더 광범위하게 적용되어질 수 있을 것으로 사료된다. 이에 본 연구진은 백서(Sprangue-Dawley rat) 에서 스트렙토조토신을 처리하여 당뇨병을 유발시킨 후 간장에서 혈당강하능력이 우수한 프로인슐린을 ectopic expression시켜 혈당조절양상과 치료효과 및 부작용을 평가하고자 하였다. 방법: 스트렙토조토신(60~90 mg/Kg)을 처리하여 당뇨병을 유발시킨 당뇨병백서 (n=24)에서 혈당강하능력이 우수한 mutant 프로인슐린의 앞쪽에 regulatory promoter를 붙여 fusion gene construct를 만든 후 recombinant AAV (adeno-associated virus) vector system을 이용하여 간장에 in vivo transduction한 투여군 (n=12)과 비투여대조군(n=12)을 비교하여 인슐린 유전자 치료의 효과를 평가하였고, 정상대조군 (n=12)과 비교하여 부작용을 관찰하였다. 결과: 1. 용량의존적인 양상을 나타내었는데 1×1011과 1×1012의 recombinant AAV가 transduction된 당뇨병백서의 경우 시간이 경과 되면서 혈당이 100 mg/dl의 정상수준으로 회복되었으며, 6개월이상 그 치료효과가 유지되었다. 반면 1×109과 1×1010의 recombinant AAV가 transduction된 당뇨병백서의 경우 혈당이 정상수준으로까지 회복되지는 못하였으며 400~700 mg/dL 수준을 유지하였다. 2. Northern blotting을 통해 당뇨병 백서의 간장에서 mutant 프로인슐린이 발현되는 것을 detection함으로써 혈당강하효과가 치료 유전자의 발현에 의한 것이라는 것을 확인할 수 있었고, 이러한 치료유전자의 발현이 혈당농도의 변화에 따라 조절되어지는 양상도 mRNA level에서 확인하였다. 3. 당뇨병 백서와 대조군 백서에서 SGOT, SGPT 검사 결과 모두 정상치를 나타내었으며 in vivo transduction후 6개월 이상 저혈당이나 고인슐린혈증과 같은 부작용을 나타내지 않았다. 결론: 이상의 결과로 mutant 프로인슐린을 이용한 유전자치료는 제1형 당뇨병 동물모델에서 탁월한 치료효과가 있었음을 알 수 있었으며, 향후 보다 사람과 유연관계가 가까운 다른 당뇨병 동물모델을 대상으로 연구를 수행함으로써 당뇨병 유전자 치료의 가능성을 제시할 수 있으리라 사료된다.