목적: 선행연구에서 위상이성질화효소 저해제로 작용하는 퀴놀론 항생제들이 저산소조건에서 암세포의 생존을 개선시키는 것을 밝혔다. 본 연구에서는 위상이성질화효소 저해제로 작용하는 항암제들도 또한 저산소조건에서 암세포의 생존을 개선시키는지 조사하였다. 방법: 인간간암세포인 HepG2를 60 mm 배양 접시에 2.5×10(5)개의 세포농도로 4 mL의 배양배지로 하여 정상산소조건에서 2일 동안 키운 다음 독소루비신이나 다른 항암제들이 들어있는 새로운 배지로 교환하여 정상산소 또는 저산소 조건(1% 산소분압)에서 키웠다. 배양시간에 따라 생존한 세포수, 배지 내에서의 포도당과 젖산농도가 측정되었다. 동시에 60 mm 배양배지에 들어있는 세포들을 파괴하여 염색체 DNA를 얻은 다음 DNA 분절분석을 위해 1.5% 에가로즈 젤에 전기영동을 실시하였다. 결과: 정상산소 조건 하에서 독소루비신은 0~100 μg/mL 농도범위에서 농도의존적으로 세포의 성장을 억제하였다. 하지만 동일한 독소루비신이 저산소 조건하에서는 0.1~10 μg/mL 농도범위에서 오히려 세포자살을 억제함으로써 세포 생존을 증가시켰다. 이러한 현상들은 위상이성질화효소 저해제로 작용하는 다른 항암제들에 대해서도 관찰되었다. 결론: 고형암은 그 암조직 내에 저산소 지역이 존재하므로, 위상이성질화효소 저해제로 작용하는 항암제들은 암세포의 사멸을 지연시킬 수 있다. 이에 따라 항암제의 효과가 낮아질 수 있다.

Background: In a previous study, we have shown that quinolones, antibiotics inhibiting topoisomerases, improve survival of tumor cells under hypoxic conditions. In this study, we tested whether antitumor agents such as doxorubicin that inhibit topoisomerases can also improve survival of tumor cells under hypoxic conditions. Methods: Human hepatocellular carcinoma cells (HepG2) were grown in 4 mL of the culture medium at 2.5×10(5) cells/60 mm culture dish under normoxic conditions for 2 days before being transferred to fresh culture medium with different concentrations of doxorubicin or other antitumor agents under normoxic or hypoxic (1% oxygen concentration in air) conditions. Cell viability and the concentration of glucose and lactic acid in the medium were measured during cell culture. At the same time, the cells in the 60 mm dishes were lysed, and chromosomal DNA was isolated and loaded onto a 1.5% agarose gel for the DNA fragmentation assay. Results: Doxorubicin inhibited cell growth under normoxic condition in a concentration-dependent manner for the 0~100 μg/mL concentration range. However, doxorubicin improved cell viability under hypoxic conditions for a 0.1~10 μg/mL concentration range by inhibiting apoptosis. Similar phenomena were observed for other antitumor agents that inhibit topoisomerases. Conclusions: Solid tumors usually have hypoxic regions in the tumor, under which conditions antitumor agents that inhibit topoisomerases may function to delay tumor cell death. This can reduce the efficacy of the antitumor agents. (Korean J Med 72:384-392, 2007)