FHIT는 1996년 Ohta group에 의하여 처음으로 밝혀진 가족성 신세포암에서의 염색체 전좌 부위이며, 여러 암에서 microsatellite의 결손이 보고된 염색체 3p14영역에서 positional cloning된 유전자이다. 최근에는 FHIT발현 이상의 빈도가 폐암, 유방암, 소화기암, 두경부암 등 여러 암조직에서 높게 보고되어 아마도 이 유전자가 암억제유전자인 것으로 추정되고 있다. 그리고 FHIT 유전자 부위에는 HPV 16 DNA의 염색체 융합 부위로 추정되는 FRA3B 유전자가 포함되어 있어 있고 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 본 연구에서는 자궁경부암 발생에 있어 FHIT의 역할을 규명하기 위하여 정상, 전암병변 및 침윤성 자궁경부암 조직에서 FHIT 단백질 발현 양상을 면역조직화학염색을 통하여 관찰하고, FHIT 유전자내의 D3S1300, D3S1234와 3′쪽의 D3S1295의 microsatellite에 대하여 이형성소실(loss of heterozygosity)를 PCR을 통해 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다. FHIT 단백의 발현은 정상 자궁경부상피의 기저층과 자궁경부내구의 선상피세포에서 강하게 발현되었다. 자궁경부내구의 편평화생과 전암 병변에서 FHIT의 발현은 유지되었으나, 침윤암에서는 소실되었다. 스푼형 편평상피세포에서는 FHIT의 발현이 감소되었다. 자궁경부암에서 FHIT 유전자 영역의 microsatellite 분석상, D3S1300 및 D3S1234에서 LOH가 일부 관찰되었으나, D3S1295에서는 관찰되지 않았다. 본 연구결과 FHIT는 전암 병변에서는 발현이 있지만 침윤성암으로 발전하게 되면서 소실되는 특성을 보인다. 이러한 사실로 FHIT는 자궁경부암에서 암억제유전자의 가능성이 높다. 또한 HPV 감염이 의심되는 스푼형 편평상피세포에서 FHIT발현이 감소하였고, FHIT유전자에 HPV 융합부위인 FRA3B가 포함되어 있다는 점, 그리고 FHIT의 LOH가 FRA3B 영역에 가까운 부위에서 많이 일어난다는 점으로 보아 HPV의 감염이 FHIT의 발현을 억제하는 것으로 추정되고, 이것이 자궁경부암의 침윤성 획득에 있어서 중요한 유전적 변이인 것으로 생각된다.

Allelic deletions involving the short arm of chromosome 3(3p13-21.1) have been observed frequently in cervical carcinomas. Recently the fragile histidine triad(FHIT) gene was cloned and mapped to this chromosomal region(3p14.2). From various studies involving tumor cell lines and primary cancers, the FHIT gene has been presumed to be a candidate for tumor suppressor gene involving various tumors. In FHIT gene, the most common aphidicolin-inducible fragile site, FRA3B exists and the FRA3B has been considered as a region of the spontaneous integration site of HPV 16. In order to elucidate the role of the FHIT in carcinogenesis of cervical cancer, this study was designed to investigate both the expression of FHIT protein in normal, preinvasive and invasive cancer samples employing immunohistochemical study and allelic loss of FHIT gene locus against several microsatellite markers employing the PCR analysis. Immunohistochemical studies of FHIT protein revealed following features. In normal ectocervical squamous epithelium, the expression of FHIT was relatively weak and confined to the basal layer, but in normal endocervical glandular epithelium it was very strong. The expression of FHIT was reduced as the tumor progressed from early lesion to invasive cancer. The koilocytosis was associated with diminished expression of FHIT protein. The study of allelic loss of FHIT gene locus was undertaken against two intragenic (D3S1300, D3S1234) and one extragenic (D3S1295) microsatellite markers. The 5th intron, D3S1300, showed allelic change in 6 of 15 assays and 7th intron, D3S1234 showed allelic change in 10 of 29 assays. There was no apparent LOH from 29 assays in D3S1295. In conclusion, the expression of FHIT protein was markedly reduced or absent in cervical squamous cell carcinoma and the chromosome breakage in FHIT region might be related to the diminished expression of FHIT. On the basis of the reduced expression of FHIT and its encompassment of FRA3B region, it is suggested that disruption of FHIT, a putative tumor suppressor gene, might be the mechanism by which HPV infection enhances cervical tumorigenesis and clonal outgrowth.